Thôngtin dànhchocánbộy tế. & PHÁC ĐỒ PHỐI HỢP VỚI α BLOCKER TRONG ĐIỀU TRỊ TSLTTTL

& PHÁC ĐỒ PHỐI HỢP VỚI α BLOCKER TRONG ĐIỀU TRỊ TSLTTTL

Nội dung 1. Cơ chế sinh bệnh TSLTTTL 2. Cơ chế tácđộng của Avodart trên TTL 3. Vai trò của Avodart trongđiều trị nội khoa TSLTTTL 4. Vai trò của phácđồđiều trị phối hợp trong TSLTTTL 5. Thông tin sản phẩm Avodart

Bàng quang Giải phẫu bệnh học của bệnh TSLTTTL Bình thường Cơ bàng quang dày lên BPH Tuyến tiền liệt Tăng áp lực bàng quang Niệu đạo BPH = benign prostate hyperplasia Tắc nghẽn dòng tiểu

Cơ chế sinh bệnh của TSLTTTL Testosterone huyết thanh (T) DHT huyết thanh T Tế bào TTL 5 α-reductase type 1 và 2 DHT Yếu tố tăng trưởng Phức hợp thụ thể androgen DHT Sự chết tế bào Tăng sinh tế bào Mất cân bằng Andriole et al. J Urol. 2004;172:1399 403

Dutasteride (Avodart) Ngăn chặn sự hình thành DHT 5α-Reductase Type 1 Testosterone DHT 5α-Reductase Type 2 J Curtis Nickel Rev Urol. 2004; 6 (suppl. 9): 31-39.

Thayđổi DHT % thayđổi DHT sau 24 tuần 20 0-20 -40-60 -80-100 Placebo 71% suppression with finasteride 5 mg 95% suppression with dutasteride 0.5 mg 0.01 0.1 1 10 Dutasteride daily dose (mg) J Curtis Nickel Rev Urol. 2004; 6 (suppl. 9): 31-39.

Phần trăm thay đổi (%). 15 10 5 0 5 10 15 20 25 30 Dutasteride: Giảm thể tích TTL p<0.001p<0.001p<0.001 p<0.001 p<0.001 1.2 0.1 1.7 0.5 0 2.1 6.8 Giả dược (n=2,158) Dutasteride (n=2,167) 14.5 20.2 25.7 23.6 Ban đầu 1* 3 6 12 24 (tháng). Dutasteride làm giảm 23.6% thể tích TTL sau 1 năm so với giả dược Roehrborn CG et al. Urology 2002;60:434 41

Phần trăm thay đổi (%) Dutasteride làm giảm kích thước vùng chuyển tiếp của TTL từ tháng 1 và duy trì suốt 2 năm. 15 10 5 0-5 -10-15 -20-25 6,1-2,2 6,7-9,5 5,7-13,9 Mùđôi 1 3 6 12 24 Số tháng điều trị (tháng) 7,9-17,8 12,4-20,4 Giả dược Dutasteride Roehrborn CG et al. Urology 2002;60:434 41

Dutasteride: Thayđổi trung bình AUA SI sau 2 năm: - 4.5 điểm Mean change in AUA-SI (±SE) 0 1 2 3 4 5 p=1.000 p=0.055 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 Giả dược (n=2,158) 1.3 1.3 Dutasteride (n=2,167) 2.3 2.5 2.5 2.3 2.8 2.6 3.2 4.4 4.5 3.8 Ban đầu 1* 3 6 12 18 24 tháng Roehrborn CG et al. Urology 2002;60:434 41, GSK data on file

Dutasteride: Thayđổi trung bình Qmax sau 2 năm: + 2 ml/s Mean change in Q max (ml/second) (± SE) 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 p=0.006 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 Placebo (n=2,158) 2.2 2.0 1.9 Dutasteride (n=2,167) 1.4 1.4 0.9 0.7 0.6 0.7 0.6 0.5 0.6 Baseline 1* 3 6 12 18 24 Roehrborn CG et al. Urology 2002;60:434 41

Dutasteride: Giảm nguy cơ Bí Tiểu Cấp sau 2 năm: 57% Phần trăm bệnh nhân bị bí tiễu cấp Giả dược Dutasteride 0.5mg 1.9% 4.6% Thời gian (tháng) Roehrborn CG et al. Urology 2002;60:434 41

Dutasteride: Giảm nguy cơ Phẫu Thuật sau 2 năm: 48% Roehrborn CG et al. Urology 2002;60:434 41

Dutasteride: Dung nạp và hồ sơ an toàn Avodart có tính an toàn như giả dược và dung nạp tốt khi sử dụng lâu dài. Những tác dụng phụ cơ bản: Giảm ham muốn tình duïc Bất Nhược lựcdöông Roái loaïn phoùng tinh Chöùng vuù to ôû nam giôùi Tyû leä trong 1 naêm ñieàu trò (%) Tyû leä trong 2 naêm ñieàu trò (%) Giaû döôïc (n = 2.158) Avodart (n = 2.167) Giaû döôïc (n = 1.736) Avodart (n = 1.744) 1,9 3,7 0,3 0,6 3,0 6,0 1,2 1,7 0,7 1,8 0,1 0,5 0,5 1,3 0,3 1,3 Roehrborn CG et al. Urology 2002;60:434 41

EUA Guidelines Guidelineđề nghị cho nhóm thuốc 5ARIs Nhóm thuốc 5ARIs được chấp nhận là lựa chọnđiều trị cho bệnh nhân có triệu chứng đường tiểu dưới (LUTS) từ trung bìnhđến nặng và TTL phì đại (>30 40mL) Nhóm thuốc 5ARIs có thể ngăn chặn sự tiến triển của TSLTTTL liên quan đến bí tiểu cấp (AUR) & nhu cầu phẫu thuật EAU Guidelines on the Treatment of Non-Neurogenic Male LUTS (March 2011), p. 15

AUA Guidelines Guidelineđề nghị cho nhóm thuốc 5ARIs Nhóm thuốc 5ARIs thích hợp và hiệu quả trongđiều trị cho bệnh nhân có triệu chứng đường tiểu dưới liên quan đến TSLTTTL và được chứng minh có thể tích TTL lớn. Nhóm thuốc 5ARIs có thể được sử dụng để ngăn chặn sự tiến triển của LUTS liên quan đến TSLTTTL, làm giảm nguy cơ bí tiểu cấp và nhu cầu phẫu thuật TTL trong tương lai American Urological Association BPH Guidelines (1 st Revision Since 1994) AUA Guideline 2010, p.13

Bí tiểu cấp & phẫu thuật liên quan BPH có khả năng xảy ra hơn vớiđơn trị liệu thuốc chẹn anpha so với 5ARI 20 Phần trăm bệnh nhân có tiến triển bệnh (Phẫu thuật hoặc biến cố bí tiểu cấpđược cho là do điều trị ban đầu) Bệnh nhân Nam (%) 15 10 5 5ARIs α-blockers 0 6 months 12 months 18 months 24 months *p<0.001 Boyle P et al. Eur Urol 2004;45:620 6

Nguyên nhân của vấnđề này là α-blocker không làm thay đổi nguyên nhân nguồn gốc của bệnh và Tuyến Tiền Liệt tiếp tục to ra

Hai thành phần của sự bế tắc do TTL Thành phần TĨNH Thành phần ĐỘNG Bình thường Tăng sinh Tăng khối Tuyến Tiền Liệt Tăng sự co thắt

Mục tiêu củađiều trị nội khoa cho BN nam TSLTTTL có LUTS Mục tiêu ngắn hạn Cải thiện triệu chứng đường tiểu dưới (LUTS) Cải thiện tốc độ dòng tiểu Cải thiện chất lượng cuộc sống (QoL) Mục tiêu lâu dài Duy trì sự thuyên giảm TC Duy trì việc cải thiện tốc độ dòng tiểu Giảm thể tích TTL Giảm những nguy cơ tiến triển: Bí tiểu cấp Phẫu thuật có liên quan đến TSLTTTL Madersbacher S, et al. Eur Urol 2004;46:547 54; McVary KT. Clin Ther 2007;29:387 98

Ưuđiểm của 5ARIs vàα blockers Alpha-blocker Giảm triệu chứng nhanh Tăng dòng chảy của nước tiểu 5αRI Cải thiện triệu chứng dài hạn Giảm thể tích TTL (PV) Giảm nguy cơ bí tiểu cấp Giảm nhu cầu phẫu thuật

Vai trò củađiều trị phối hợp 5ARIs vàα blockers 5αRIs Finasteride Dutasteride Alpha-blockers 5αR2 5αR2 5αR1 Giảm thể tích bướu TTL Giãn cơ trơn Điều trị phối hợp làm giảm triệu chứng nhanh chóng, lâu bền, dài hạn và làm giảm sự tăng sinh của TTL

Phối hợp thuốc Dutasteride và chẹn alpha NGHIÊN CỨU CombAT

Thiết kế nghiên cứu Phân nhóm ngẫu nhiên Mù đôi Tamsulosin 0.4 mg + giả dược giống dutasteride Dutasteride 0.5 mg + giả dược giống tamsulosin Phối hợp (dutasteride 0.5 mg + tamsulosin 0.4 mg) Theo dõi tính an toàn N=4,844 Tiêu chuẩn chọn bênh Tuổi: 50 years PSA: 1.5 ng/ml PV: 30 cm 3 IPSS: 12 Q max : >5 to 15 ml/s Chẩn đoán lâm sàng BPH Đầu vào Th24 Th48 Theo dõi (Kết thúc điều trị + 16T) Khám mỗi 3 tháng, QD dosing Mục tiêu chính IPSS Thời gian dẫn đến bí tiểu cấp và Phẫu thuật Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616 21

0 COMBAT: Thayđổi TB của IPSS so với ban đầu Adjusted mean change in IPSS from baseline (ITT, LOCF) -1-2 -3-4 -5-6 -7 p<0.001 combo vs. dut p<0.001 combo vs. tam -2.8-3.4-4.5-4.4-4.0-4.2-4.7-4.8-4.5-4.4-4.3-4.8-4.8-4.5-4.8-4.9-5.0-4.9-5.4-5.6-6.0-6.0-6.2-6.2 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Tháng điều trị Phối hợp Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616 21 Dutasteride Tamsulosin

COMBAT: Thayđổi TB của Qmax so với ban đầu Adjusted mean change in Qmax (ml/sec) from baseline (ITT, LOCF) 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 p<0.006 combo vs. dut p<0.001 combo vs. tam 2.0 2.0 1.2 1.2 1.5 0.9 0 6 12 18 24 Tháng điều trị 2.3 1.8 1.1 2.4 1.9 0.9 Phối hợp Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616 21 Dutasteride Tamsulosin

COMBAT 0.0 0.5 Cải thiện có ý nghĩa QoL Trung bình hiệu chỉnh của thayđổi chỉ số BII so với ban đầu p<0.002 combo vs. dut p 0.008 combo vs. tam 1.0-1.0-1.2 1.5 2.0-1.5-1.4-1.5-1.6-1.4-1.5-1.6-1.6-1.8-1.9-1.4-1.6-1.5-1.8-1.7-1.7-2.0-2.0-2.0-1.5-1.7-2.1 2.5 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Tamsulosin(n = 1580) Dutasteride(n = 1591) Phối hợp(n = 1573) Barkin J et al. BJU Int 2009;103:919-926

0 COMBAT: Thayđổi TB thể tích TTL Tháng 12 Tháng 24 0.0-1.5% -5-10 -15-20 -25-24.1% -25.2%* -30-28.0%* -26.9% Adjusted mean change (%; ITT, LOCF) Phối hợp Dutasteride Tamsulosin *p=n.s. versus combination; p<0.001 versus combination Roehrborn et al. J Urol : Feb 2008,178: 616-621; Data on file, GlaxoSmithKline

Phácđồđiều trị phối hợp: Dung nạp và hồ sơ an toàn Tác dụng không mong muốn Năm 1 Năm 2 Năm 3 Năm 4 Phối hợp Dutasteride Tamsulosin (n=1610) (n=1623) (n=1611) (n=1428) (n=1464) (n=1468) (n=1283) (n=1325) (n=1281) (n=1200) (n=1200) (n=1112) Bất lực Phối hợp Dutasteride Tamsulosin 6% 5% 3% 2% 2% 1% 1% Thayđổi (giảm) ham muốn tình dục Phối hợp Dutasteride Tamsulosin 5% 4% 2% 1% 0% 0% Rối loạn phóng tinh Phối hợp Dutasteride Tamsulosin 9% 1% 3% 1% Rối loạn về vúở nam giới Phối hợp Dutasteride Tamsulosin 2% 2% 1% 0% Chóng mặt Phối hợp Dutasteride Tamsulosin 1% 1% 0% Thông tin kê toa sản phẩm Avodart

GUIDELINE ĐỀ NGHỊ CHO SỰ PHỐI HỢP THUỐC Xem xét phối hợp thuốc chẹn anpha với 5ARI cho bệnh nhân nam với những đặc điểm sau: 1. LUTs vừa đến nghiêm trọng 2. Tuyến tiền liệt ước tính lớn hơn 30 g 3. PSA lớn hơn 1,4 ng/ml... NICE clinical guideline 97 update May 2010, p. 14

GUIDELINE ĐỀ NGHỊ CHO SỰ PHỐI HỢP THUỐC American Urological Association 2010 BPH Guidelines (1 st Revision Since 1994) "Sự kết hợp chẹn-alpha và 5-ARIs (điều trị phối hợp) là một phương pháp điều trị thích hợp và có hiệu quả cho bệnh nhân có LUTs + TSLTTTL dựa trên thể tích TTL. PSA như là yếu tốđểước tính thể tích, và/hoặc dựa trên thăm khám trực tràng. " AUA BPH Guideline 2010. p.11

GUIDELINE ĐỀ NGHỊ CHO SỰ PHỐI HỢP THUỐC "Kết hợp điều trị với chẹn-α cùng với chất ức chế 5α-reductase nên được dành cho bệnh nhân có LUTS trung bình đến nghiêm trọng, phì đại TTL, và giảm Qmax (đối tượng có khuynh hướng bệnh tiến triển)." EAU Guidelines on the Treatment of Non-Neurogenic Male LUTS (March 2011), p. 29

VUNA 2014 GUIDELINE TSLTTTL 5ARI: BPH có triệu chứng đường tiết niệu dưới, mức độ tắc nghẽn trung bình trở lên, tuyến tiền liệt lớn >30ml. 5ARI + chẹn alpha: BPH có triệu chứngđường tiết niệu dưới, mứcđộ tắc nghẽn trung bình trở lên, tuyến tiền liệt lớn >30ml, Qmax giảm. (1) Hướng dẫn xử trí TSLTTTL (Hội Thận Học Tiết Niệu VN, NXB Y Học Hà Nội 2014)

DẠNG TRÌNH BÀY VÀ LIỀU DÙNG Trình bày: Viên nang mềm chứa Dutasteride 0.5mg. Hộp 03 vỉ, mỗi vỉ 10 viên Liều dùng: Ngày 1 lần 1 viên, có thể dùng cùng hay không cùng với thứcăn. Nên nuốt trọn viên, không nên nhai hoặc mở nang ra vì chất trong nang sẽ gây kíchứng niêm mạc miệng - hầu họng. Hạn dùng: 36 tháng kể từ ngày sản xuất Bảo quản: Không quá 30 o C Thông tin kê toa sản phẩm Avodart

Chỉđịnh Đơn trị liệu hoặc phối hợp vớiα blocker Điều trị và phòng ngừa tiến triển bệnh phìđại lành tính tuyến tiền liệt (BPH) thông qua: Giảm triệu chứng. Giảm kích thước (PV). Cải thiện dòng nước tiểu (Qmax). Giảm nguy cơ bí tiểu cấp (AUR). Giảm nhu cầu phẫu thuật liên quanđến BPH ( Bệnh TSLTTTL có Thể tích TTL >30cc, PSA >1.4ng/ml) Thông tin kê toa sản phẩm Avodart

Chống chỉđịnh Quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc Phụ nữ Trẻ em Suy gan nặng Thông tin kê toa sản phẩm Avodart

Thận trọng Avodart làm giảm PSA huyết thanh sau 6 tháng khoảng 50% Cần kiểm tra PSA huyết thanh cho bệnh nhân sử dụng Avodartđể tầm soát ung thư theo công thức: [PSA chẩnđoán] = [PSA dùng thuốc 6 tháng] x 2. Roehrborn CG et al. Urology 2002;60:434 41

Hấp thu: Dượcđộng học Avodart được hấp thu tốt qua đường uống với sinh khả dụng tuyệtđối trung bình khoảng 60%. Nồngđộđỉnhđạt sau 1-3 giờ Giảm 10 15% nếu dùng cùng thứcăn nhưng không có ý nghĩa trên lâm sàng => Có thể dùng cùng hoặc không với thứcăn. Phân bố: Gắn nhiều với Protein huyết tương (>99.5%) Nồngđộổnđịnh không tích lũy thêm sau 6 tháng điều trị là 40ng/ml Thông tin kê toa sản phẩm Avodart

Dượcđộng học (tt) Chuyển hóa: T1/2 = 3-5 tuần Chuyển hóa mạnhở gan qua CYP 3A4 của cytochrom P450 thận trọngở BN suy gan nặng Có thể tương tác thuốc (ritonavir, indinavir, nefazodon, itraconazol, ketoconazol, verapamil, diltiazem) làm tăng nồngđộ Dutasteride nhưng chưaảnh hưởng lên lâm sàng Thải trừ: Chủ yếu qua phân, chưađến 0.1% qua nước tiểu => Không cần chỉnh liều cho BN Suy thận Thông tin kê toa sản phẩm Avodart

Quá liều Avodart dùng liều 40mg/ngày (cao 80 lần liều điều trị) kéo dài 7 ngày không thấy quan ngại về tính an toàn Avodart liều 5mg/ngày trong 6 tháng không thấy thêm tác dụng phụ không mong muốn ngoài các tác dụng phụđược ghi nhận khi dùng liều 0.5mg Không có thuốc giảiđộcđặc hiệu cho Dutasteride nên trong trường hợp nghi ngờ quá liều thì nên tiến hànhđiều trị triệu chứng và dùng các biện pháp hỗ trợ thích hợp Thông tin kê toa sản phẩm Avodart

Kết luận TSLTTTL là một bệnh tiến triển. Chỉ dấu lâm sàng bao gồm >50 tuổi, độ nặng của LUTS, kích thước tuyến tiền liệt phìđại (>30 cc) PSA 1.5 ng/ml và giảm tốcđộ dòng tiểu (Qmax) Các hướng dẫn quốc tế và Việt Nam đề nghị sử dụng đầu tay phối hợp [5ARI + α-blocker] cho nam giới mắc TSLTTTL có nguy cơ tiến triển

Avodart là nhãn hiệu thương mạiđãđượcđăng ký bởi GlaxoSmithKline group of company. Sản xuất bởi: nhà máy GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA Địa chỉ: 189 Grunwaldzka Street, 60-322 Poznan, Ba Lan Số đăng ký: VN-17445-13 Doanh nghiệp nhập khẩu: Công ty cổ phần Dược liệu Trung ương II (Phytopharma) Địa chỉ: 24 Nguyễn Thị Nghĩa, Quận 1, Thành phố Hồ Chí Minh Doanh nghiệp phân phối: Công ty Zuellig Pharma Vietnam Địa chỉ: 180-192 Nguyễn Công Trứ, Quận 1, Thành phố Hồ Chí Minh

Thông tin sản phẩm

THANK YOU

References Slide # 5: Ref. Andriole et al. J Urol. 2004;172:1399 403, page # 2 Slide # 7 & 9: Ref. J Curtis Nickel Rev Urol. 2004; 6 (suppl. 9): 31 39, page # 2 Slide # 10, 12, 13, 14, 15: VN/DUT/0003/15 ngày 29/01/2015, slide # 24, 26, 27, 28, 29 Slide # 11, 16, 41: Ref. Roehrborn CG et al. Urology 2002;60:434 41, page # 4 & 6 Slide # 17, 35: Ref. EAU Guidelines on the Treatment of Non-Neurogenic Male LUTS (March 2011), page # 15 & 29 Slide # 18, 34: Ref. AUA Guideline 2010, page # 13 & 11 Slide # 20: Ref. Boyle P et al. Eur Urol 2004;45:620 6, page # 623 Slide # 22, 23, 24, 25: VN/DUT/0003/15 ngày 29/01/2015, slide # 30, 31, 32, 33 Slide # 28, 29, 31: Ref. Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616 21, page # 618, 619 Slide # 30: Ref, Barkin J et al. BJU Int 2009;103:919-926, page # 921 Slide # 32, 36, 38, 39, 40, 42, 43, 44: VN/DUT/0053/14 ngày 22/11/2014, slide # 23, 21, 3, 11, 12, 13, 14, 24 Slide # 33: Ref. NICE clinical guideline 97 update May 2010, page 14