UNIVERZITET U BEOGRADU ZAVRŠNI RAD

Transcription

1 UNIVERZITET U BEOGRADU Fakultet sporta i fizičkog vaspitanja ZAVRŠNI RAD Uloga steroidnih hormona u razvoju funkcionalnih sposobnosti i mehaničkih karakteristika mišića Kandidat: Dalibor Vidojević 100/2005 Mentor: doc. dr Ilić Vladimir Beograd, 2016.

2 UNIVERZITET U BEOGRADU Fakultet sporta i fizičkog vaspitanja ZAVRŠNI RAD osnovne akademske studije Uloga steroidnih hormona u razvoju funkcionalnih sposobnosti i mehaničkih karakteristika mišića Kandidat: 1. Mentor doc. dr Ilić Vladimir Dalibor Vidojević 100/ Član van. prof. dr Đorđevic-Nikić Marina 3. Član doc. dr Ranisavljev Igor Mišljenje o radu: Beograd, 2016.

3 Sadržaj 1. Uvod Steroidni hormoni Polni hormoni Biosinteza polnih hormona Sazrevanje polnih hormona Oslobađanje polnih hormona Transport polnih hormona Degradacija polnih hormona Testosteron Kortizol i testosteron Uticaj testosterona na skeletne mišiće Efekti koje zamene za fiziološki testosteron imaju na mlade, zdrave, hipogonadalne muškarce Efekti suprafizioloških doza testosterona na telesnu kompoziciju i mišićnu snagu Efekti primene zamena za testosteron kod starijih muškaraca sa niskim nivoom koncentracije testosterona Obrasci zloupotrebe androgena u sportu Efekti testosterona na sportske performanse Mehanizmi anaboličkog dejstva testosterona na mišiće Efekti androgena na telesnu kompoziciju kod žena Hormonski odgovori i adaptacije na trening opterećenja Povezanost uvećanja veličine mišića izazvanog primenom testosterona sa hipertrofijom mišićnih vlakana Uticaj testosterona, progesterona i estradiola na sintezu mišićnih proteina kod žena u pre i postmenopauzi Zaključak Literatura

4 1. Uvod Savremeni, profesionalni sport postao je veoma važna i profitabilna ljudska delatnost. Sve se posmatra isključivo kroz prizmu ostvarenih rezultata na najvažnijim sportskim takmičenjima, kao što su Olimpijske igre, svetska i kontinentalna prvenstva itd. U skladu sa težnjom ka stalnom unapređivanju performansi sportista, sve više pažnje se poklanja brojnim detaljima koji mogu imati presudan uticaj na rezultat. Jedan od veoma bitnih faktora sportskog postignuća odnosi se na primenu različitih suplemenata, a sve češće i dopinga, radi postizanja maksimalnih sposobnosti sportista. Cilj ka kome se teži je zapravo unapređenje mišićnih karakteristika, a kao sredstvo za njegovo ostvarenje mnogi vide primenu različitih derivata polnih hormona, zbog njihovog anaboličkog dejstva. Treba napomenuti da se polni hormoni, pored primene koju imaju u sportu, koriste i u svrhu terapije različitih oboljenja, povezanih sa deficitom androgena. Kada se govori o polnim hormonima, obično se misli na testosteron (muški polni hormon) i estrogen i progesteron (ženski polni hormoni). Pošto od navedenih polnih hormona testosteron ima daleko najveće anaboličko dejstvo, njegov uticaj, kao i uticaj njegovih derivata na mehaničke karakteristike mišića bio je predmet najvećeg broja studija. U ovom radu će biti obrađena neka istraživanja koja su pokušala da daju odgovor na pitanje kakve efekte ima primena polnih hormona na mišiće. 4

5 2. Steroidni hormoni Steroidni hormoni podeljeni su u pet kategorija na osnovu strukture i biološke funkcije: 1. Glukokortikoidi - imaju ulogu prvenstveno u povećanju koncentracije glukoze u krvi, 2. Mineralokortikoidi imaju osnovnu ulogu u održavanju ravnoteže između vode i soli u organizmu, 3. Estrogeni - glavni ženski hormoni, 4. Progestini ili progestageni - pomažu u začeću i održavanju trudnoće i 5. Androgeni - glavni muški hormoni. Prekursor steroidnih hormona u polnim žlezdama i kori nadbubrežne žlezde je holesterol. Prilikom sinteze steroidnih hormona nadbubrežne i polnih žlezda, steroidna prstenasta struktura holesterola ostaje očuvana. Određen deo holesterola se sintetiše iz acetil- CoA u nadbubrežnoj žlezdi i polnim žlezdama, ali najveći deo se proizvodi u jetri ili je poreklom iz hrane. Holesterol se transportuje do nadbubrežne žlezde i polnih žlezda u sastavu lipoproteina. Različiti steroidni hormoni se sintetišu u tri zone kore nadbubrežne žlezde pomoću specifičnih biosintetičkih procesa koje kontrolišu enzimi Polni hormoni Polni hormoni se sintetišu u ovarijumima, testisima i adrenalnim žlezdama. Odgovorni su za manifestaciju primarnih i sekundarnih polnih karakteristika i od vitalnog su značaja za humanu reprodukciju. Hormoni koji utiču na pojavu ženskih polnih karakteristika označavaju se kao estrogeni, a oni koji utiču na pojavu muških polnih karakteristika nazivaju se androgeni. Njihovo izlučivanje je pod uticajem hipotalamusno-hipofizne ose. Pošto od navedenih polnih hormona androgeni hormoni imaju veće anaboličko dejstvo i veći uticaj na razvoj mehaničkih karakteristika mišića, u ovom radu ćemo više pažnje posvetiti njima. Testosteron je glavni androgeni hormon koji služi kao prehormon za stvaranje dihidrotestosterona (DHT), biološki aktivnijeg androgenog hormona. Oko 4% testosterona se 5

6 prevodi u DHT, a oko 0,4% u estradiol. Ostali androgeni koje luče androgene žlezde (androstendion, androstendiol, dehidroepiandrosteron (DHEA) i dehidroepiandrosteron sulfat (DHEA-S)) i gonade (androstendion i DHEA) mogu se u ciljnim tkivima metabolisati do testosterona i DHT. Testosteron i androstendion su glavni prekursori za estradiol i estron Biosinteza polnih hormona Biosinteza polnih steroida sastoji se od istih enzimskih faza i u polnim žlezdama i u kori nadbubrežne žlezde. Sinteza androgena počinje mobilizacijom holesterola iz depoa holesterol estara uskladištenih u masnim kapljicama u citoplazmi. Holesterol potiče ili od lipoproteinskog holesterola ili de novo sinteze. Oslobođen iz masnih kapljica on migrira do unutrašnje mitohondrijalne membrane, gde dolazi do stvaranje pregnenolona pod dejstvom enzima koji deluje na bočne lance holesterola. Pregnenolon se transportuje do mikrozomalnih odeljaka i prevodi se u C19 steroid. Pregnenolon može da posluži kao prekursor za progesteron i dehidroepiandrosteron (DHEA). Ključni biosintetički enzimi za steroidnu genezu polnog hormona su P-450 citohromne oksidaze i hidroksisteroidne dehidrogenaze. Endokrini kontrolori steroidnog biosintetičkog procesa su adrenokortikotropni hormon (ACTH) u nadbubrežnoj žlezdi i lutenizirajući hormon (LH) u jajniku i testisu. Oba ova hormona deluju kontrolišući aktivnost 20,22-dezmolaze. Biosinteza kortikosteroida nadbubrežne žlezde (Slika 1.) iz holesterola stimuliše se kortikotropinom ili ACTH koji povećava aktivnost 20,22-dezmolaze (D), enzima koji cepa bočni lanac i ograničava aktivnost citohroma P-450. Enzimi hidroksilaze (H), hidroksisteroid dehidrogenaze (HSD) ili oksidaze (O) i dezmolaze koje cepaju lanac (D i 17,20-dezmolaza ili liaza /L/) kanališu kortikosteroidne derivate niz mineralokortikoidnu, glukokortikoidnu ili androgenu biosintetičku stazu. 6

7 Slika 1. Biosintetičke staze kortikosteroidnih hormona nadbubrežne žlezde Sazrevanje polnih hormona Prerada nekih hormona dešava se post-translaciono nakon što se nezreli molekul oslobodi u krv. Ipak, neki biološki aktivni hormoni se mogu konvertovati u nekim tkivima u druge molekule koji nose poruke. Pa se tako može izvršiti konverzija testikularnog testosterona u estrogen u ćelijama mozga i u DHT u žlezdi prostate. Drugi primer posttranslacione hormonske modifikacije je glikozilacija lutenizirajućeg hormona (LH) i folikulostimulirajućeg hormona (FSH). Dva gonadotropina sastoje se od jednog α lanca koji je svima njima zajednički i strukturno posebnog β lanca. Njihovi bočni lanci, koji obuhvataju sijalinsku kiselinu, fukozu, manozu, galaktozu i ostale ugljene hidrate, se dodaju u toku posttranslacione obrade Oslobađanje polnih hormona Pakovanje hormona, amina i peptida u vezikule dopušta da njihovo izlučivanje bude kontrolisano pomoću neuroodašiljača, hormona i metabolita. Istiskivanje takvih akumuliranih nosilaca hormonskih poruka u krvni tok ili ekstracelularnu tečnost odigrava se pomoću 7

8 egzocitoze, procesa koji dovodi do stapanja vezikule sa ćelijskom membranom i pucanja na njenom spoju sa plazma membranom. Potreban je stimulans da se oslobode ovi hormoni iz vezikula i zbog toga se ova kontrola izlučivanja hormona naziva regulisanim oslobađanjem. Nasuprot tome, steroidni hormoni napuštaju transportne vezikule u Goldžijevom aparatu i oslobađaju se u cirkulaciju pomoću egzocitoze. Ovaj drugi način izlučivanja hormona naziva se konstitutivnim oslobađanjem i omogućava hormonsku reakciju na nivou sinteze. Hormoni se oslobađaju u cirkulaciju u nanomolarnim (10-9 M) i pikomolarnim (10-12 M) koncentracijama. Zato što cirkulišu u krvi u tako niskim koncentracijama i dolaze u kontakt sa svim ćelijama u telu bez izuzetka, hormoni se, u cilju uspešnog prenošenja njihove poruke, oslanjaju na specifičnost i afinitet vezivanja za receptore. Većina hormona se sekretuje u pulsirajućem ritmu, odnosno nemaju neprekidnu sekreciju. Nasuprot očekivanom delovanju kod spontanog izlučivanja hormona, razni stimulansi kao što je vežbanje mogu akutno da povećaju ili smanje lučenje hormona na kompenzujući način. Kompenzujući hormonski odgovor u ovom slučaju je proporcionalan intenzitetu stimulansa. Kod odraslih muškaraca se gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH), a samim tim i LH sekretuju u pulsirajućem ritmu, a prisutna je i cirkardijalna varijacija (više vrednosti u ranim jutarnjim i niže u kasnim večernjim časovima). Česti su i sinteza i oslobađanje hormona pod kontrolom drugih hormona. Pa se oslobađanje hormona prednje hipofize kao što su gonadotropini kontroliše pomoću oslobađanja ili inhibiranja hormona hipotalamusa kao što su GnRH i kortikotropinoslobađajući hormon (CRH). Hormoni hipofize kao što je adrenokortikotropni hormon (ACTH) obično kontrolišu oslobađanje ostalih hormona iz neke druge endokrine žlezde. ACTH izaziva izlučivanje hormona kortizola iz kore nadbubrežne žlezde. 8

9 Slika 2. Oslobađanje regulisanih i konstitutivnih hormona Nosioci poruka amina, peptida i proteina se čuvaju u vezikulama organa za izlučivanje i njihovo regulisano oslobađanje zahteva transdukciju hormonalnih, nervnih i metaboličkih stimulanasa. Oslobađanje steroidnih hormona je konstitutivno jer stimulisanu sintezu hormona odmah prati oslobađanje hormona iz transportnih vezikula (Slika 2.) Transport polnih hormona Svi lipofilni steroidni hormoni cirkulišu vezani za nosioce proteine. Albumin i prealbumin se neselektivno vezuju za brojne male molekule nosioce poruka kao i slobodne masne kiseline i transportuju ih. Testosteron i DHT cirkulišu plazmom slobodni (oko 2-3%) ili vezani za proteine plazme. Globulin koji vezuje polne hormone (SHBG) je β-globulin za koji je vezano oko 60% ukupnog testosterona i DHT, dok je ostatak vezan za albumin. SHBG vezuje i estradiol, mada je kod muškaraca estradiol vezan za albumin, jer su vezivna mesta na SHBG zasićena testosteronom i DHT. Glukokortikoidi se u cirkulaciji uglavnom nalaze vezani (oko 90%) za proteine. Najznačajniji protein za transport kortizola je kortizol-vezujući globulin ili transkortin. Transport hormona u vezanoj formi produžuje njihov period raspoloživosti i delovanja sprečavajući brzu eliminaciju iz plazme. 9

10 Degradacija polnih hormona Da bi bili efikasni, hormoni moraju da deluju na svoje receptore na odgovarajući naizmeničan način. Uvek kada su receptori izloženi hormonima u nefiziološki visokim koncentracijama ili u toku dužeg vremenskog perioda, oni postaju manje dostupni za delovanje hormona. Na taj način, degradacija nekih hormona je neophodna za optimalnu osetljivost receptora i hormonsko delovanje. Testosteron se metabolizuje u jetri uz stvaranje inaktivnih konjugata, a izvesna količina testosterona se oksiduje do androstendiona koji se izlučuje urinom. Kortizol se iz plazme uklanja posredstvom jetre i prevodi se u brojna metabolički neaktivna jedinjenja koja se izlučuju urinom. Enzimi svojim delovanjem prevode hormone u metabolički neaktivnu formu bilo kod ciljanih ćelija ili u jetri ili bubrezima. Brzina kojom se hormoni metabolišu zavisi od toga da li oni putuju slobodni u plazmi, od njihove molekularne strukture, i od karakteristika i lokacije njihovih kataboličkih enzima. Poluživot hormona (vreme koje je potrebno da se smanji koncentracija cirkulišućeg hormona za jednu polovinu kada se ne proizvode nikakvi novi hormoni) varira od nekoliko sekundi do nekoliko časova. Brzina degradacije hormona se obično meri kao brzina metaboličkog čišćenja (MCR) i može uticati na koncentracije hormona u plazmi u situacijama kao što je vežbanje gde je smanjena brzina protoka krvi kroz unutrašnja mesta degradacije. MCR predstavlja zapreminu plazme očišćene po jedinici vremena i definiše odnos između brzine izlučivanja (SR) i koncentracije (C) hormona u cirkulaciji: MCR (zapremina/vreme) = SR (masa/vreme) / C (masa/zapremina) Slika 3. pokazuje da hormon A ima kraći poluživot od hormona B zbog veće vrednosti MCR, a u Tabeli 1. su prikazane različiti hormoni i njihov poluživot. 10

11 Tabela 1. Poluživot različitih hormona Hemijski nosilac poruke Poluživot Eikozanoidi Sekunde do minuti Amini Minuti Tiroidni hormoni: T3 T4 6,7 dana 0,75 dana Polipeptidi 4-40 minuta Proteini minuta Steroidni hormoni minuta Slika 3. Poluživot hormona 11

12 3. Testosteron Androgeni su grupa C19 steroida koji dovode do maskulinizacije genitalnog trakta, razvoja i održavanja muških sekundarnih polnih karakteristika. Testosteron je glavni androgen koji se luči u intersticijalnim - Lejdigovim ćelijama kao odgovor na stimulaciju od strane hormona adenohipofize, luteinizirajućeg hormona (LH). Lejdigove ćelije čine oko 20% mase testisa odrasle osobe,. U manjoj manjoj meri testosteron se luči i u jajnicima i kori nadbubrega. Produkcija ovih hormona kod žena iznosi 5-10% od one kod muškaraca. Testosteron i ostali androgeni vrše mnoštvo akcija na organizam. Oni su odgovorni za razvoj i regulaciju organa muškog reproduktivnog sistema, uključujući testise, prostatu, epididime i penis, a omogućavaju i proizvodnju sperme. Neophodni su za rast i razvoj sekundarnih polnih karakteristika kod muškarca, kao što je duboki glas i maljavost. Androgeni određuju agresivnost i libido kod muškaraca, a imaju i anaboličke efekte na skelet, skeletne mišiće i kožu. Oni pospešuju sintezu proteina, a smanjuju proteolizu i dovode do povećanja sinteze eritropoetina u bubrezima i povećane eritropoeze. Pojam anabolički androgeni steroidi (AAS) obuhvata prirodne androgene i širok spektar sintetičkih analoga. Oni predstavljaju najrasprostranjenija doping sredstva, zbog njihovih pozitivnih efekata na mišićnu masu i snagu. Koncentracija testosterona u serumu opada kod korisnika AAS (osim ako se koristi testosteron) jer ovi lekovi prevare hipotalamus koji reaguje na preveliku koncentraciju testosterona u plazmi i suzbija lučenje GnRH. Ovo rezultira smanjenim lučenjem gonadotropina u hipofizi, a samim tim i smanjenom sintezom testosterona u testisima. Štaviše, pošto su potrebni gonadotropini za razvoj testisa i proizvodnju sperme, njihov manjak dovodi do atrofije testisa i suzbijanje ili čak prekida proizvodnje sperme. Gonadotropini su takođe zabranjeni kao doping supstanca. Nivo testosterona kod zdravog, odraslog muškarca se kreće u rasponu od ng/dl. Njegova koncentracija pretežno zavisi od pola i starosnog doba. U Tabeli 2. prikazani su referentni intervali testosterona. Tanner stadijumi predstavljaju brojeve na skali koji ocenjuju seksualno sazrevanje dečaka i devojčica tokom adolescencije od 1 (početni) do 5 (krajnji) na osnovu razvoja sekundarnih seksualnih karakteristika kao što su stidne dlake, veličina genitalija, rast grudi i promena glasa. (Prilagođeno iz Kliničkog Vodiča za laboratorijske testove, N.V. Tietz, PGS , Autorska prava 1995, uz dozvolu Elsevier). Konverziju μgl -1 u nmoll -1 izvršiti množenjem sa 3,47. 12

13 Tabela 2. Referentni intervali koncentracije testosterona u humanom serumu Referentni interval (μgl -1 ) Referentni interval (nmoll -1 ) muško žensko muško žensko Deca Tanner stadijum Tanner stadijum Tanner stadijum Tanner stadijum Tanner stadijum Odrasli Nakon menopauze

14 Funkcija testosterona, koja je od posebnog značaja za problematiku kojom se bavi ovaj rad, jeste njegovo dejstvo na sintezu proteina i razvoj muskulature. Zajedničkim delovanjem sa hormonom rasta (GH) i faktorom rasta koji je sličan insulinu (IGF-1), testosteron pospešuje sintezu proteina u mišićima i ima anaboličko dejstvo na mišićne ćelije. On dovodi do povećanog deponovanja proteina u svim tkivima, a posebno kontraktilnih proteina u mišićima (povećanje od 30-50%). Mehanizam ovog dejstva nije poznat, ali je sigurno drugačiji od uticaja hormona rasta. Hormon rasta uzrokuje kontinuirani rast tkiva gotovo u nedogled, dok testosteron dovodi do porasta mišićnih i drugih proteinskih tkiva za samo nekoliko meseci. Nakon tog vremena, uprkos kontinuiranoj primeni testosterona, dalje deponovanje proteina prestaje. Estrogen je glavni ženski polni hormon koji takođe dovodi do neznatnog deponovanja proteina, ali je njegov uticaj relativno beznačajan u odnosu na testosteron. 14

15 4. Kortizol i testosteron U nastavku teksta razmatraćemo dva hormona koji su korisni za biohemiju lica koja vežbaju: kortizol i testosteron. Kortizol je glavni glukokortikoid, a testosteron glavni androgen. Njihovi molekuli (Slika 4.) su izgrađeni od četiri prstena holesterola, ali imaju manji broj ugljenikovih atoma. Pa tako kortizol ima 21 ugljenikov atom, testosteron 19, a holesterol sadrži 27 ugljenikovih atoma.. Slika 4: Strukture kortizola i testosterona. Ova dva hormona dele niz drugih karakteristika takođe. Njihovu proizvodnju kontroliše hipotalamus, koji sintetiše dva peptidna hormona: kortikotropin-oslobađajući hormon (CRH) i gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH). Ova dva hormona se putem krvotoka dopremaju do hipofize, koja leži odmah ispod hipotalamusa u mozgu. U hipofizi CRH dovodi do oslobađanja kortikotropina, a GnRH dovodi do oslobađanja dva gonadotropina: folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i luteinizirajućeg hormona (LH). Sva tri tropina su proteini u prirodi. Hipotalamus kontroliše razvoj i funkciju mnogih organa kroz hormone koje luči, a preko kojih deluje na hipofizu, kao odgovor na spoljašnje i unutrašnje signale. Kortikotropin-oslobađajući hormon (CRH) i gonadotoropin-oslobađajući hormon (GnRH), izazivaju lučenje kortikotropina i luteinizirajućeg hormona (LH) u hipofizi (Slika 5.). 15

16 Oni, za uzvrat, stimulišu lučenje kortizola u nadbubrežnoj kori i testosterona u testisima. Koncentracije kortizola i testosterona u plazmi su pod kontrolom povratne inhibicije (strelice na gore): ako porastu previše dolazi do inhibicije lučenja CRH i GnRH. Kortikotropin se vezuje za receptore u plazma membrani ciljnih ćelija u adrenalnoj kori (spoljašnji sloj nadbubrežne žlezde) i stimuliše sintezu kortizola. Gonadotropini, preko svojih receptora, kontrolišu rast i razvoj gonada (testisa i jajnika). Njihova pojedinačna imena su folikulostimulirajući hormon (FSH) i luteinizirajući hormon (LH). LH kontroliše sintezu i lučenje testosterona, a takođe kontroliše i razvoj testisa. FSH, sa druge strane, povećava proizvodnju spermatozoida. Koncentracije kortizola i testosterona u plazmi su kontrolisane međusobnom komunikacijom mozga i nadbubrega i testisa. Slika 5: Kontrola proizvodnje steroidnih hormona. Kada dođe do pada koncentracije kortizola, hipotalamus povećava lučenje CRH, što dovodi do pojačanog lučenja kortikotropina i kortizola. Ako dođe do prekomernog rasta koncentracije kortizola u krvi, hipotalamus ograničava lučenje CRH, što dovodi do smanjenog lučenja kortikotropina i kortizola. Takođe, kada dođe do pada koncentracije testosterona u krvi, hipotalamus povećava sekreciju GnRH, dovodeći do povećanja sekrecije LH i testosterona. Ako dođe do prekomernog porasta koncentracije testosterona u krvi, hipotalamus ograničava lučenje GnRH, dovodeći do smanjenog lučenja LH i testosterona. 16

17 Slika 6. Steroidni hormon delovanje. Steroidni hormoni se razlikuju od ostalih hormona jer prolaze kroz ćelijsku membranu ciljnih ćelija zahvaljujući amfipatičnoj prirodi koja je posledica strukture slične holesterolu (Slika 6.). Kada se nađu unutar ćelije, vezuju se za receptore jedra koji su i DNKvezujući proteini. Posledica vezivanja steroidnog hormona za receptor je promena u konformaciji receptora. Kompleks steroid receptor (najčešće kao dimer) se vezuje za DNK i menja ekspresiju specifičnih gena, što dovodi do promene u koncentraciji RNK i koncentraciji proteina. U tekstu koji sledi razmatra se korisnost merenja kortizola i testosterona kod osoba koje treniraju. Koncentracija kortizola u serumu prikazuje karakteristične fluktuacije u toku 24 sata (pod nazivom dnevna varijacija): visoka je ujutru i niska uveče (Tabela 3.). 17

18 Tabela 3. Referentni intervali kortizola Konverziju μgl -1 u nmoll -1 izvršiti množenjem sa 2,76 od 50 do 230μgL -1 ili od 138 do 635 nmoll - 1, u 8 sati pre podne od 30 do 160μgL -1 ili od 83 do 442 nmoll -1, u 4 sata popodne Kortizol i drugi glukokortikoidi poboljšavaju glukoneogenezu, sintezu glikogena i sintezu proteina u jetri, a takođe podižu koncentraciju glukoze u plazmi. U mišićima imaju suprotan efekat na metabolizam proteina i izazivaju proteolizu. Pri visokim koncentracijama dovode do supresije imunog sistema, pa se glukokortikosteroidi poput kortizona mogu koristiti kao antiinflamatorni i antialergijski lekovi. Sportisti su mogli da koriste ove lekove kod upale koja je izazvana povredom i da idu na takmičenje. Međutim WADA smatra da je takva praksa neprihvatljiva i zabranjuje upotrebu glukokortikoida i kortikotropina. Lučenje kortizola u kori nadbubrega se povećava kod hipoglikemije, gojaznosti, fizičkog stresa i psihičkog stresa. Koncentracija kortizola u plazmi se povećava u toku vežbanja čiji je maksimalni intenzitet 60% VO2, a smanjuje ako je maksimalni intenzitet vežbanja ispod 50% VO2. Koncentracija kortizola u plazmi se povećava i nakon vežbanja sa teškim otporom. Trening utiče na koncentraciju kortizola u plazmi i u stanju mirovanja. Sportisti obično imaju više koncentracije kortizola u stanju mirovanja, od ljudi koji ne treniraju. Pored toga, sprinteri i dizači tegova imaju tendenciju da imaju veće koncentracije kortizola od trkača na duge staze, verovatno zbog treninga visokog intenziteta kojima su sprinteri i dizači tegova podvrgnuti. Ovi podaci ukazuju na mogućnost da koncentracija kortizola u stanju mirovanja kod sportiste zavisi od vrste treninga (da li je trening visokog intenziteta ili niskog intenziteta). Na osnovu svih navedenih informacija merenje koncentracije kortizola u stanju mirovanja može biti od pomoći u proceni fizičkog i psihičkog stresa, dok merenje njegove koncentracije nakon vežbanja može pokazati kako organizam reaguje pod opterećenjem. 18

19 Obzirom da kortizol izaziva proteolizu u mišićima, za njega su nepoželjne visoke koncentracije. Koncentracija testosterona u serumu obično raste kod muškaraca koji vežbaju, a u manjoj meri i kod žena. Porast koncentracije zavisiće od intenziteta i dužine trajanja vežbanja. Pa tako napori koji traju manje od minuta, bez obzira na intenzitet ne modifikuju značajno koncentraciju testosterona. Što vežbanje traje duže i što ima veći intenzitet dovešće do većeg porasta testosterona. Kod vežbanja koje traje duže od sat vremena, dolazi do pada koncentracije testosterona i posle tri sata može pasti ispod bazne linije. Sličan pad se može uočiti za vreme oporavka od aerobnog vežbanja. Hroničan efekat vežbanja na koncentraciju serumskog testosterona je manje jasan nego akutni efekat, ali izgleda da intenzitet i trajanje vežbanja takođe imaju uticaja. Postoje izveštaji o izdržljivim sportistima koji imaju niže vrednosti testosterona u stanju mirovanja od osoba koje ne treniraju, i o dizačima tegova koji imaju veće vrednosti u stanju mirovanja od osoba koje ne treniraju. Iz ovoga možemo zaključiti da se koncentracija testosterona menja u zavisnosti od faze u periodu treniranja. Obzirom da testosteron podstiče sintezu proteina i smanjuje proteolizu u mišićima, njegove visoke koncentracije su poželjne. Još uvek se ne zna tačno koja vrsta vežbanja je najefikasnija za postizanje visoke koncentracije testosterona, ali ona može dosta da zavisi od individualnih karakteristika sportista, što čini korisnim merenje testosterona tokom treninga. 19

20 5. Uticaj testosterona na skeletne mišiće Zloupotreba androgenih steroida od strane sportista, kao i primena istih u tretmanu sarkopenije (gubitak mišićne mase i snage) povezane sa starenjem ili hroničnim oboljenjima se zasniva na pretpostavci da oni utiču na povećanje mišićne mase, poboljšanje funkcije skeletnih mišića kod obolelih, kao i na performanse učesnika u sportskim aktivnostima. Basin i sar. u svojoj meta-analizi navode da ova pretpostavka nije naučno potvrđena. Iako se jedan broj autora, kroz razne kliničke i eksperimentalne studije, slaže da suplementacija testosteronom ima za posledicu povećanje mišićne mase i maksimalne voljne sile, nema dokaza da njegova primena poboljšava sportske performanse, kao i da se pozitivni efekti primene testosterona mogu postići bez dugoročnih štetnih posledica. Ustaljeno je mišljenje da je upotreba steroida najzastupljenija među dizačima tegova i takmičarima u bacačkim atletskim disciplinama. Međutim, u poslednje vreme je primetno prisustvo steroida kod velikog broja sportista čije sportske grane zahtevaju visok nivo eksplozivne snage, kao što su američki fudbal, plivanje, košarka, pa čak i rekreativni bodi-bilding. Razlog zbog koga se najveći broj dosadašnjih istraživanja ovog problema ne mogu smatrati validnim možemo naći u različitim metodološkim propustima u dizajnu studija (najveći deo ovih propusta se odnosi na uzorak ispitanika, neadekvatan režim primene, kao i nestandardizovanost trenažnih programa sa opterećenjem). Slika 7. Uticaj primene androgena na skeletne mišiće 20

21 5.1. Efekti koje zamene za fiziološki testosteron imaju na mlade, zdrave, hipogonadalne muškarce Basin i sar. u svom radu navode podatak da smanjenje nivoa testosterona u serumu izazvano primenom gonadotropin-oslobađajućeg hormona kod zdravih muškaraca sa normalnom polnom funkcijom, dovodi do značajnog smanjenja bezmasne mase, povaćanja masnog tkiva kao i smanjenja sinteze proteina u skeletnim mišićima (Tabela 4.). Takođe, pregledom brojnih eksperimentalnih studija, autori su došli do zaključka da primena zamene za fiziološki testosteron (testosteron enantat 1 ), kod zdravih hipogonadalnih muškaraca, za posledicu ima uvećanje bezmasne mase (prosečno oko 15%), smanjenje procenta masnog tkiva (11%), kao i značajno povećanje poprečnog preseka mišića ruku i nogu, i porasta u mišićnoj sili. Tabela 4. Efekti zamena za testosteron na telesnu kompoziciju kod hipogonadalnih muškaraca 1 testosteron enantat je estar prirodnog testosterona i ispoljava sve farmakološke aktivnosti kao i prirodni hormon 21

22 5.2. Efekti suprafizioloških doza testosterona na telesnu kompoziciju i mišićnu snagu Kako bi utvrdio efekte koje primena suprafizioloških doza androgenih steroida, ali i trening sa opterećenjem, imaju na telesnu kompoziciju i mišićnu snagu isti autor je godine sproveo placebo kontrolisanu, dvostruko slepu, randomizovanu kliničku studiju. Zdravi eugonadalni muškarci, starosti godina, koji su bili u rasponu od 15% od svoje idealne telesne mase, su randomizovano podeljeni u četiri grupe: placebo bez vežbanja; testosteron bez vežbanja; placebo plus vežbanje; testosteron plus vežbanje. Ispitanici su dobijali 600mg testosteron enantata nedeljno ili placebo, tokom deset nedelja. Koncentracija ukupnog i slobodnog testosterona u serumu, merena sedam dana posle svakog ubrizgavanja, se uvećala petostruko. Koncentracija luteinizirajućeg hormona (LH) u serumu je bila značajno smanjena u dve grupe koje su dobijale testosteron, ali ne i kod grupa koje su dobijale placebo, što je predstavljalo dodatni dokaz o komplijansi 2. Ispitanici koji su bili u grupama za koje je bilo predviđeno vežbanje su bili podvrgnuti treninzima koji su obuhvatali dizanje tegova, tri puta sedmično. Trenažno opterećenje je bilo standardizovano na osnovu inicijalnog testiranja jedne maksimalne repeticije (1RM) za svakog ispitanika, a treninzi su bili vođeni od strane stručnih lica. Bezmasna masa dobijena podvodnim merenjem 3, veličina mišića dobijena primenom magnetne rezonance i snaga mišića gornjih i donjih ekstremiteta, procenjena pomoću vežbi potisak sa klupe (engl. bench-press) i čučanj, koji su mereni pre i posle deset nedelja treninga. Eugonadalni muškarci koji nisu vežbali, a dobijali su testosteron, pokazali su značajnije uvećanje mišića ruku i nogu, u odnosu na one koji nisu vežbali, a dobijali su placebo, a takođe su bili u stanju da podignu veći teret na potisku sa klupe i čučnju. Kombinovana primena testosterona i vežbanja, dovela je do većeg porasta u bezmasnoj masi i veličini mišića u odnosu na placebo grupu, ili grupu koja je bila podvrgnuta jedino vežbanju, kao i do porasta mišićne snage u odnosu na grupu koja nije vežbala. 2 stepen u kome se ispitanik u studiji pridržava uputstava od strane istraživača, vezanih za pravilnu upotrebu leka 3 tehnika merenja telesne mase u jedinici zapremine 22

23 Ovi rezultati ukazuju na to da suprafiziološke doze testosterona, naročito u kombinaciji sa treningom snage, uvećavaju bezmasnu masu, veličinu mišića i snagu, kod zdravih eugonadalnih muškaraca. Slika 8. Efekti suprafizioloških doza testosterona na bezmasnu masu, veličinu mišića i snagu kod zdravih, eugonadalnih muškaraca Basin i sar. takođe prikazuju rezultate istraživanja nekoliko drugih autora, u kojima je bio primenjivan sličan režim doziranja testosteron enantata (3mg/kg za nedelju dana). U prvoj studiji su ispitanici bili zdravi, eugonadalni muškarci, starosti godina. U pitanju je bila otvorena studija, koja nije bila placebo kontrolisana. Nakon dvanaest nedelja tretmana, došlo je do prosečnog uvećanja mišićne mase za 20%, a procena je doneta na osnovu 23

24 ekskrecije kreatinina. U drugoj je slična doza testosteron enantata davana muškarcima sa mišićnom distrofijom, tokom dvanaest meseci. Nakon tri meseca, ovaj tretman je doveo do uvećanja čiste telesne mase od oko 10%. Na osnovu ovih rezultata, Basin i sar. izvode zaključak da kada su dijetetski unos i trenažni stimulus kontrolisani, suprafiziološke doze testosterona dovode do povećanja u bezmasnoj masi i snazi kod eugonadalnih muškaraca. Oni su takođe zaključili da trening snage pojačava dejstvo koje androgeni imaju na mišiće Efekti primene zamena za testosteron kod starijih muškaraca sa niskim nivoom koncentracije testosterona Nekoliko studija je utvrdilo da primena suplementacije testosteronom kod starijih muškaraca sa niskim nivoom koncentracije testosterona, radi uvećanja ovih vrednosti, dovodi do povećanja čiste telesne mase i redukcije mase masnog tkiva. Iako se suplementacija testosteronom dovodi u vezu sa značajnim povećanjem snage stiska šake u odnosu na placebo grupu, ostaje nejasno da li primena zamena za fiziološki testosteron mogu dovesti do značajnih promena u mišićnim performansama i fizičkim funkcijama. Postoji više razloga zašto su neki autori dobili oprečne rezultate, a u najvećoj meri se odnose na neadekvatan uzorak ispitanika, kao i na izbor testova za procenu mišićne snage. U zaključku se navodi da testosteron može uticati na povećanje mišićne snage i fizičkih funkcija kod starijih muškaraca sa izrazito niskim nivoom koncentracije testosterona. 24

25 Tabela 5.Efekti suplementacije testosteronom kod starijih muškaraca 25

26 6. Obrasci zloupotrebe androgena u sportu Basin i sar. su se osvrnuli i na različite oblike zloupotrebe androgena koji su poznati. Sportisti koji zloupotrebljavaju androgene ne samo da primenjuju suprafiziološke doze, već često koriste i nekoliko androgena istovremeno, praksa poznata kao skladištenje (engl. stacking). Tipične doze koje se primenjuju iznose oko 100mg testosteron enantata intramuskularno nedeljno, ili 5-10mg testosterona dnevno koji se unose dermalnim putem, primenom flastera ili gela. Neki sportisti unose čak i do 1g testosteron enantata nedeljno, a zatim ga kombinuju sa nandrolonom. Testosteron se brzo uklanja iz plazme. Prema tome, trajanje dejstva je u velikoj meri određeno farmakokinetikom primenjene forme. Po prestanku primene androgena, mogućnost detekcije prethodne upotrebe će zavisiti od tipa primenjene forme, doze, senzitivnosti metoda detekcije i tipa testa koji je primenjen. Biološki efekti testosterona na mišiće zavise od doze i koncentracije testosterona, i u najvećoj meri su nezavisni od primenjene forme. Stoga se može očekivati da će povećanja u mišićnoj masi i snazi nestati po prestanku primene leka. Ranije studije koje su se bavile upotrebom ASS kod muškaraca, pokazale su oprečne rezultate. Neki autori ukazuju na značajno povećanje mišićne mase, sile i snage kod muškaraca koji su uzimali steroide, u kombinaciji sa treningom sa opterećenjem. Kritičari ovakvih nalaza pre svega ukazuju na metodološke probleme i neispravnosti u samom dizajnu ovih studija. Oni dovode u pitanje primenjene režime doziranja, izbor ispitanika, kao i odabir testova za procenu mišićne sile. Takođe se postavljalo pitanje diferenciranja efekata treninga i dejstva ASS na unapređenje ranije navedenih parametara. Studije kod kojih se primenjuju suprafiziološke doze, u kojima su ispitanici vrhunski trenirani sportisti, a testiranje performansi se obavlja kroz zadatke kao što je dizanje tegova, pružaju najbolji uvid u efekte primene AAS. Jedna takva, skorašnja, placebo kontrolisana, slepa studija pokazala je jasna, statistički značajna povećanja mišićne mase i sile nakon administracije ASS. I brojne druge, biohemijske i anatomske studije pokazuju da ASS imaju značajan uticaj na morfologiju i biohemiju mišića kod ljudi. Pouzdano je potvrđeno da se telesna masa povećava nakon primene ASS, a deo tog uvećanja predstavlja čista telesna masa, ali se deo odnosi i na retenciju vode. Biopsija mišića dizača tegova je pokazala beći porast broja mišićnih vlakana 26

27 kao i prosečne veličine vlakana u m. trapezius nakon primene ASS u odnosu na one koji ih nisu koristili. Ovi nalazi potkrepljuju hipotezu da ASS podstiče kako mišićnu hipertrofiju, tako i hiperplaziju. Eksperimentalne studije rađene na životinjama pokazale su da je primena anaboličkih steroida dovela do značajnog povećanja u mišićnoj masi, sintezi proteina i kontraktilnosti, kako kod mužjaka tako i kod ženki pacova. Posebno je zanimljivo to što su različite tipove mišićnih vlakana. Naime, vlakna sporog trzaja su pokazala veći prirast pomenutih parametara u odnosu na vlakna brzog trzaja. 27

28 7. Efekti testosterona na sportske performanse Brojni autori se slažu da suplementacija testosteronom povećava maksimalnu voljnu silu, ali ne i specifičnu mišićnu napetost. Stoga se može zaključiti da će primena testosterona povoljno uticati na performanse u aktivnostima poput dizanja tegova, zbog toga što u ovoj disciplini rezultat u najvećoj meri zavisi od sposobnosti sportiste da razvije maksimalnu voljnu silu. Efekti koje testosteron ima na druge mišićne performanse, kao što su sposobnost suprotstavljanja zamoru (mišićna izdržljivost) i snaga (stepen prirasta sile) su nepoznati. Basin i sar. navode da prethodne studije nisu uspele da dokažu da suplementacija testosteronom utiče na poboljšanje rezultata u aktivnostima tipa izdržljivosti. Fiziološke osnove primene steroida među sprinterima i plivačima nisu jasno definisane, ali se pretpostavlja da testosteron može uticati na povećanje brzine reakcije, pošto je dokazano da testosteron reguliše neuromuskularnu transmisiju. Drugi smatraju da testosteron može da ubrza oporavak sportista, omogućavajući im na taj način da intenzifikuju trenažni proces. Takođe se pretpostavlja da testosteron utiče na povećanje eksplozivne snage, koja je značajan faktor od koga zavisi rezultat u sprintu i plivanju na kraćim distancama. Ipak, treba napomenuti da ove pretpostavke nisu dokazane ni u jednoj studiji. 28

29 8. Mehanizmi anaboličkog dejstva testosterona na mišiće Postoji slaganje u određenom broju studija da testosteron ostvaruje mišićnu hipertrofiju povećanjem sinteze proteina u mišićima. Međutim, molekularna osnova ovog anaboličkog efekta nije poznata. Kao jedno od mogućih objašnjenja Basin i sar. u svojoj meta-analizi navode sposobnost testosterona da stimuliše ekspresiju faktora rasta koji je sličan insulinu (IGF-1) i IGF vezujućeg proteina-4 (IGFBP-4). Recipročne promene u IGF-1 i njegovim vezujućim proteinima tako mogu predstavljati potencijalni mehanizam za pojačavanje anaboličkog signala. Takođe se navodi i da je moguće da suprafiziološke doze androgena dovode do mišićne hipertrofije putem mehanizama nezavisnim od androgenih receptora, kao što je antiglukokortikoidni efekat. Na efekte koje testosteron ima na mišiće utiču i brojni drugi faktori, kao što su genetske predispozicije, sekrecija hormona rasta, ishrana, vežbanje, citokini, tireoidni hormoni i glukokortikoidi. Testosteron takođe može imati uticaj na mišiće preko dejstva koje ima na neuromuskularnu transmisiju. Neki autori, na čije se radove Basin i sar. pozivaju, navode da je moguće da sportisti koji uzimaju suprafiziološke doze testosterona mogu da treniraju intenzivnije zbog pretpostavljenih efekata koje testosteron ima na ponašanje, i da na taj način indirektno podstiče mišićnu hipertrofiju. U zaključku svoje meta-analize Basin i sar. navode da terapijske doze testosterona kod zdravih hipogonadalnih muškaraca, kao i suprafiziološke doze kod zdravih eugonadalnih muškaraca dovode do povećanja bezmasne mase, veličine mišića i jačine. Na osnovu istraživanja obrađenih u svojoj studiji, oni takođe donose zaključak da su efekti koje testosteron ima na sportske performanse i dalje nedovoljno poznati. Kada su u pitanju režimi primene ASS, Sintija Kun u svojoj studiji navodi da se režimi koje primenjuju sportisti značajno razlikuju od onih koji se koriste u kliničke svrhe, kao zamena za fiziološki testosteron kod hipogonadalnih muškaraca. Sportisti koriste suprafarmakološke doze, koje se kreću u rasponu od 10 do 100 puta iznad normalnih vrednosti. Oni obično uzimaju androgene u nedeljnim ciklusima, koji se smenjuju sa periodima u kojima ne unose iste. Mnogi sportisti primenjuju režim skladištenja više preparata istovremeno i/ili piramidalne režime u kojima su doze najpre male, pa povišene, pa zatim ponovo snižene. 29

30 Podaci do kojih je autorka ove studije došla o mehanizmima dejstva testosterona na povećanje mišićne mase i sile, su u saglasnosti tvrdnjama većine autora. Oni potvrđuju da su mehanizmi dejstva nedovoljno poznati i jasni, ali navodi neke pretpostavke, koje mogu biti polazna osnova za dalja istraživanja. Prva se odnosi na tvrdnju da primena suprafizioloških doza AAS utiče na povećanje populacije i stepena ekspresije androgenih receptora u skeletnim mišićima. Drugi mogući mehanizam kojim testosteron može delovati na uvećanje mišićne mase povezuje se sa antikataboličkim dejstvom koje suplementacija ASS ima na mišiće.kun se slaže sa nalazima Basina i sar., koji su takođe predstavljeni u ovom radu, a tiču se dejstva koje testosteron ima na centralni nervni sistem (CNS), koje se ogleda u ponašanju subjekata (u rasponu od euforije do ispoljavanja agresivnosti) i može uticati na motivaciju za trening, kao i unapređivanju neuromuskularnih funkcija putem stimulisanja oslobađanja neurotransmitera. Kao još jedan potencijalni mehanizam dejstva testosterona, navodi se stimulacija sekrecije hormona rasta (GH) i direktna stimulacija produkcije IGF-1 u jetri. Treba istaći da ove pretpostavke nisu još uvek dokazane i da su dalja istraživanja neophodna. Na kraju studije, Kun pruža uvid u neke od neželjenih dejstava koja se javljaju kao posledica primene ASS, kao što su inhibicija reproduktivne funkcije, pojava akni, ginekomastija kod muškaraca, pojačana maljavost (naročito kod žena), povišen krvni pritisak, hipertrofija i smanjenje funkcije leve srčane komore. U zaključku ovog preglednog rada autor navodi da studije na humanim subjektima kojima su primenjivani ASS pobijaju decenijska uverenja da suprafarmakološke doze ASS nemaju anabolički efekat na zdrave muškarce ili da se njihovo anaboličko dejstvo ogleda jedino u uticaju koji oni imaju na CNS subjekata, povećavajući im motivaciju za vežbanje. 30

31 9. Efekti androgena na telesnu kompoziciju kod žena Neke studije pokazuju da suprafiziološke doze testosterona povećavaju retenciju azota i utiču na uvećanje mase kod zdravih, reproduktivno sposobnih žena. Međutim, ne postoje podaci koji svedoče o tome da li zamene za fiziološki testosteron utiču na povećanje mišićne mase i snage kod starijih žena, kao i kod žena koje boluju od oboljenja čiji je uzrok deficit androgena. Basin i sar. navode da žene sa policističnim jajnicima koje imaju veći nivo testosterona imaju veći procenat bezmasne mase, u odnosu na zdrave žene istih godina. Ipak, podaci o ovom problemu su dosta ograničeni, te se stoga ne mogu doneti jasni zaključci o tome da li zamene za fiziološki testosteron mogu izazvati klinički značajne promene u telesnoj kompoziciji i mišićnoj funkciji kod žena sa deficitom androgena. Anaboličko dejstvo koje steroidi imaju na obnavljanje fizioloških nivoa testosterona kod hipogonadalnih muškaraca su neosporni. Porast nivoa testosterona tokom puberteta pospešuje linearni rast i utiče na uvećanje mišićne mase kod muškaraca. Poznato je da žene imaju 10% manje testosterona u organizmu u odnosu na muškarce. Sintija Kun navodi da ne postoji veliki broj studija koji se bavio uticajem ASS na veličinu mišića i snagu kod žena. Ipak, u jednoj od retkih studija je zabeleženo je uvećanje ovih parametara za čak 30 puta, kod žena koje su samostalno primenjivale ASS. Takođe, dramatični dokazi o dejstvu ovih preparata kod žena mogu se videti u nedavno objavljenim rezultatima nemačkih bacačica kugle tokom sedamdesetih i osamdesetih godina prošlog veka. Slika 9. prikazuje ostvarene rezultate, pre i tokom primene ASS. Nažalost, ove žene su iskusile neizbežnan proces androgenizacije, kao rezultat primene ovih sredstava. 31

32 Slika 9. Rezultati u bacanju kugle atletičarki iz Istočne Nemačke 32

33 10. Hormonski odgovori i adaptacije na trening opterećenja Krejmer i Radames su pokušali da utvrde kakav je hormonski odgovor na trening sa opterećenjem. U preglednom članku, oni navode da je pokazano kako trening sa opterećenjem izaziva akutni hormonski odgovor, kao i da je taj akutni odgovor značajniji za rast tkiva od hroničnih promena u koncentraciji hormona u stanju mirovanja. Neke studije su pokazale da dolazi do povećanja nivoa anaboličkih hormona poput testosterona i grupe hormona rasta u periodu od 15 do 30 minuta nakon treninga sa opterećenjem. Brojni autori su došli do podataka koji govore da do povećanja nivoa testosterona dolazi usled redukcije volumena plazme, adrenergičke stimulacije, sekrecije stimulisane laktatima i potencijalnih adaptacija u sintezi testosterona i/ili sekretornog kapaciteta u Lejdigovim ćelijama u testisima. Pretpostavlja se da je njegova uloga za ostale hormonske mehanizme kao i dejstvo koje ima na nervni sistem 4 od presudnog značaja kada je reč o akutnoj produkciji sile. Važno je napomenuti da je do značajnog povećanja nivoa testosterona došlo kod muškaraca koji su bili izloženi treningu snage, ali ne i kod ispitanika koji su bili trenirani po tipu izdržljivosti. Krejmer i Radames takođe navode da je u jednoj studiji došlo do povećanja nivoa testosterona kod mladih žena za 25% kao akutni odgovor na trening opterećenja, dok kod sredovečnih i starijih žena nije došlo do značajnog povećanja. Stepen uvećanja nivoa testosterona tokom treninga sa opterećenjem zavisi od više faktora kao što su mišićna masa koja je uključena, intenzitet i obim treninga, nutritivni unos i trenažno iskustvo ispitanika i nezavisan je od apsolutnog nivoa mišićne sile pojedinca. Trenažni programi velikog obima, umerenog do visokog intenziteta, sa kratkim periodima odmora i koji aktiviraju velike grupe mišića dovode do najvećeg porasta u hormonskom odgovoru, pre svih testosterona i hormona rasta, nasuprot trenažnim režimima malog obima, visokog intenziteta sa dugim periodima odmora. 4 testosteron interaguje sa neuronskim receptorima i povećava koncentraciju neurotransmitera koji se oslobađaju, regeneriše nerve, povećava zapreminu ćelije i dijametar/dužinu dendrita 33

34 Tabela.6. Efekti intenziteta i obima treninga na akutni odgovor testosterona Takođe se preporučuje da se tokom treninga najpre izvode vežbe koje angažuju velike mišićne grupe, a zatim one čije izvođenje uključuje male mišićne grupe. Pretpostavka je da vežbe iz prve grupe u ranoj fazi treninga dovode do povećanja nivoa testosterona, što može povećati efekat koji vežbe iz druge grupe imaju na mišiće. Autori takođe navode da su i ostali anabolički hormoni, kao što su insulin i IGF-1 od velikog značaja za rast skeletnih mišića. Insulin je regulisan od strane glukoze u krvi i nivoa amino kiselina. Pokazalo se da dolazi do povećanja nivoa IGF-1 u cirkulaciji nakon treninga sa opterećenjem, najverovatnije kao odgovor na stimulaciju sekrecije iz jetre, od strane hormona rasta. Skorašnji dokazi ukazuju na to da mišićne izoforme IGH-1 mogu igrati značajnu ulogu u remodelovanju tkiva preko ushodne regulacije, tj. povećana ekspresija gena kao rezultat istezanja i napetosti mišićnog citoskeleta dovodi do veće sinteze proteina, navode autori. Akutna povećanja nivoa kateholamina su značajna za optimalnu produkciju sile i oslobađanje energije tokom treninga sa opterećenjem. U istoj studiji autori navode pregled skorašnjih istraživanja koja ukazuju na značaj akutnog povećanja nivoa hormona i mehaničkog stimulusa za ushodnu i nishodnu regulaciju citoplazmatičnih steroidnih receptora koja je neophodna radi posredovanja hormonskim efektima. Krejmer i Radames se slažu sa Basinom i sar. po pitanju ostalih faktora koji utiču na hormonski odgovor i adaptaciju na trening sa opterećenjem, kao što su ishrana, pretreniranost, neutreniranost kao i cirkadijalni obrasci sekrecije hormona. 34

35 11. Povezanost uvećanja veličine mišića izazvanog primenom testosterona sa hipertrofijom mišićnih vlakana Poznato je da primena terapijskih doza testosterona kod zdravih hipogonadalnih muškaraca i suprafizioloških doza kod eugonadalnih muškaraca dovodi do uvećanja mišićne mase. Da bi utvrdili da li do porasta veličine mišića dolazi usled hipertrofije mišićnih vlakana, zbog hiperplazije ili kao rezultat pojave oba fenomena, Sinha-Hikim i sar. su sproveli studiju tokom koje je 61 zdrav muškarac, starosti godina, jednom mesečno primao injekcije dugodelujućih agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH), kako bi suprimirali endogenu sekreciju testosterona i jednom nedeljno injekcije od 25, 50, 125, 300 ili 600mg testosteron enantata (TE) tokom 20 nedelja. Doza od 25mg nedeljno je uzeta kao najmanja zbog toga što su dotadašnje studije pokazale da je to doza koja je dovoljna da održi normalnu seksualnu funkciju kod muškaraca koji u sklopu terapije primaju agoniste GnRH. Sa druge strane, najveća doza (600mg nedeljno) je izabrana zbog podataka da je to najveća zabeležena doza TE koja se pokazala kao bezbedna i efikasna u povećanju mišićne mase i snage u kratkoročnim kliničkim studijama.volumen mišića natkolenice je meren skeniranjem magnetom rezonancom (MR), a mišićna biopsija je uzeta iz m. vastus lateralis 39 ispitanika pre i nakon 20 nedelja kombinovanog tretmana agonistima GnRH i testosteronom, kako bi se utvrdilo da li su morfometrijske promene nastale u mišiću povezane sa primenjenom dozom testosterona i koncentracijom testosterona u cirkulaciji, kao i da li su ove promene zavisne od tipa mišićnih vlakana. Primena agonista GnRH i TE rezultovala je prosečnim minimalnim koncentracijama testosterona od 234, 289, 695, 1344 i 2435ng/dL za doze od 25, 50, 125, 300 i 600mg, tim redom. Različiti režimi doziranja testosterona su bili povezani sa koncentracijom testosterona i od nje zavisnim povećanjem volumena mišića, izmerenim MR (promene u volumenu m. vastus lateralis, -4, +7, +15, +32 i +48mL za doze od 25, 50, 125, 300 i 600mg, tim redom).primena pomenutih doza TE je dovela do značajnog povećanja površine poprečnog preseka mišićnih vlakana tipa I kao i onih tipa II. Stepen povećanja je zavisio od primenjene doze testosterona i bio je u značajnoj korelaciji sa koncentracijama ukupnog (r=0,35i 0,44,p<0,0001 za vlakna tipa I i II, tim redom) i slobodnog (r=0,34 i 0,35, r<0,0005) 35

36 testosterona tokom tretmana. Ispitanici koji su primali 300 i 600mg TE nedeljno doživeli su najveći porast u odnosu na početne vrednosti u površini poprečnog preseka mišićnih vlakana tipa I (početne vrednosti naspram vrednosti nakon 20 nedelja tretmana, 3,176±186 naspram 4,201±252μm 2, r<0,05 za dozu od 300mg 3,347±253 naspram 4,984±374μm 2,r=0,006 za dozu od 600mg). Muškarci iz grupe koja je primala dozu od 600mg su takođe pokazali i značajno povećanje u površini poprečnog preseka mišićnih vlakana tipa II (4,060±401 naspram 5,526 ± 544μm 2, r=0,03). S druge strane, relativni odnos vlakana tipa I i vlakana tipa II se nije značajno promenio nakon tretmana ni u jednoj grupi. Broj mišićnih jedara po vlaknu se značajno povećao kod ispitanika koji su primali dozu od 600mg TE i bio je u značajnoj povezanosti sa koncentracijom testosterona i površinom poprečnog preseka mišićnih vlakana. Sinha-Hikim i sar. navode da je uvećanje volumena mišića kod zdravih eugonadalnih muškaraca tretiranih različitim dozama testosterona povezana sa uvećanjima površine poprečnog preseka mišićnih vlakana tipa I i tipa II zavisnim od koncentracije i broja mišićnih jedara. Na osnovu ovih rezultata autori donose zaključak da testosteronom izazvano povećanje volumena mišića nastaje usled hipertrofije mišićnih vlakana. Važno je naglasiti da je u ovoj studiji ispitivan uticaj primene testosterona na samo jednu mišićnu grupu, te stoga treba biti obazriv prilikom razmatranja u kom stepenu rezultati ove studije mogu biti generalizovani na druge mišićne grupe, različite strukture vlakana. Mehanizam pomoću koga testosteron dovodi do mišićne hipertrofije nije poznat, ali autori pretpostavljaju da on utiče na povećanje broja satelitnih ćelija, prekursora mišićnih ćelija. 36